天下大势逐渐转变，其关键正在于前面提到过的那位织田信长。永禄十一年（1568年），也就是武田信玄赶走今川氏真的同一年，九月份，信长拥戴前将军足利义辉的弟弟义昭上洛，继任为室町幕府将军，就此开始在京都附近大展拳脚。起初，他在素来尊崇将军权威的上杉谦信眼中，也还算是个幕府的忠臣，不过这人很快就野心毕露，惹得与他反目成仇的将军义昭不断派出密使向各国求援，希望天下诸侯都能上洛铲除这个将幕府于股掌之上的“乱臣贼子”。在将军的号召之下，第一次“信长包围网”形成，甲斐的武田、近江的浅井、越前的朝仓，以及安艺的毛利等家纷纷向织田家发起了进攻。武田信玄是否真是为了“清君侧”而跑去和织田氏相争，这里面怕是要打上一个大大的问号，不过在当时的将军足利义昭看来，“甲斐之虎”乃是为自己驱逐织田信长最大的希望所在。元龟三年（1572年）十月，信玄发兵上洛，在远江国的一言坂之战中大败织田氏盟友德川家康所部，攻陷了要塞二俣城，迫近德川本据的远江滨松城一线。家康势窘，一边急忙向信长求援，一边急调各路人马，想要在临近滨松城的三方原阻挡住这位号称不败的名将西进的步伐。
然而当时尚在壮年的德川家康，还没有后来那么老谋深算，他哪里会是武田信玄的对手？且说当年的十二月二十一日，武田军以两万余人的优势兵力，向织田德川联军一万一千余人发起了猛攻。“风林火山”旗幡所向，衣甲平过，血如泉涌，直杀得家康溃不成军，只恨爹妈少生了两条腿，失魂落魄地逃回了滨松城中。据说因为受惊过度，这位堂堂德川家督竟然在马背上失禁，拉出了一裤裆臭不可闻的屎尿，即使后来事隔多年，回想起来也是心有余悸，将“三方原合战”引为平生未有的奇耻大辱。
不过武田信玄的辉煌却在三方原后戛然而止——元龟四年（1572年）一月，正在攻略三河野田城的信玄于阵中突然病倒（一说中弹而殁），留给重臣山县昌景一句“源四郎（昌景），明天要把武田家的战旗插到濑田（京都附近地名）去”。不多日，他便撒手西归，终年五十三岁。信玄既死，在他的威势前被压得抬不起头来的德川家康和织田信长长舒了一口气，就此转危为安，得以全力应付来自其它方面的进攻。
倒是上杉谦信在越后闻说了信玄死讯，震愕之余，竟为后者的离去痛惜不已。据说正在吃饭的他扔下手中的碗筷，仰天失声痛哭说：“我失去了一个好对手，世间再也找不到那样的英雄男子了。”对于家臣们建议趁势攻打武田家的计策，则明确地表示反对——“趁人之危，不是豪杰所为”。并旋即派人前往甲斐吊唁，与信玄的继承者武田胜赖结成了和睦关系。所谓英雄相惜，大抵便是如此了，后世据此以为谦信与信玄恶战数年，其实在战火中结下了深厚的友谊，这样的说法虽然没有什么真凭实据，不过确也是段耐人寻味的佳话。
当然了，与武田结盟，除了这些英雄情结，更为重要的一点，则是谦信也开始步上信玄的后尘，准备杀到京都去与信长一会——正是因为反感信长，所以他在信玄上洛期间，并未在武田家的背后有所举动。信玄死去的当年，谦信完成了对大半个越中国的压制，在越后周边形势趋于稳定的情况下，天正四年（1576年）二月，他放弃了与织田家的同盟，正式成为第二次“信长包围网”的盟主。“毗”字大旗迎风飘扬，“越后之龙”取道越中，开始朝着京都方向挺进了。
前头送走一只虎，后面来了一条龙，虽然已经铲除了浅井、朝仓等敌对势力，织田信长却不敢怠慢，一边积极地部署应敌之策，一边联络位于谦信上洛通道途中的能登国守护畠山氏，希望后者至少拖延上杉军一段时间，以便自己能够收拾完京都地区周边的反对派残余势力。
天正四年（1576年）十一月，第一次七尾城合战爆发。在这座由当年号称“名君”的畠山义总所营建的坚城面前，谦信再次暴露出了不擅攻城和持久战的缺点。战事持续到次年三月间，闻悉北条家趁着越后空虚，发兵前来攻打上野国的上杉氏领地，谦信只得在七尾城周边稍作布置，便勒马转回了本据春日山城。畠山军随即发动反击，夺回了多座被上杉军攻陷的城池。但等到第二年，当他们听说上杉谦信亲自领兵卷土重来，便又吓得丢弃了七尾城周边的领地，仍旧缩回城中固守去了。
但这次不比早前，因为收容了过多躲避战乱而逃难入城的军民，卫生条件过于恶劣，七尾城中遍地都是堆积如山的人畜粪便，瘟疫爆发，就连畠山家的少主春王丸也因为染上恶疾而病死了。代替少主指挥战事的畠山氏重臣长续连眼看快要支撑不住，只得派人火速前往织田家中，请求织田信长发兵相援。
天正五年（1577）九月，响应长续连的增援请求，织田信长以家中头号猛将、人称“破竹柴田”的柴田胜家为主帅，羽柴秀吉——就是后来的天下霸主丰臣秀吉——为副将，统率近五万织田军作为援兵赶赴七尾城。在信长看来，武田信玄已死，普天下能够给自己带来威胁的，也就只有上杉谦信一人而已，只要此战一鼓作气击败了这位“越后之龙”，那么距离彻底平定天下也就为期不远了。
只是信长漏算了一件事情。这个副将秀吉，素来就和主帅胜家不合，此番一同领军出征，又为作战方略发生了分歧。两人在阵前争执不休，秀吉一怒之下竟然扔下胜家，带着所部人马径直回归自己封地去了。胜家自恃骁勇，从尾张一路拼杀，所向披靡，不以秀吉擅自脱队为念，仍旧催促大军按照既定方略狂奔猛进，想要赶在七尾城被攻陷之前同上杉军展开决战，以成就自己击败“越后之龙”的丰功伟业。
天正五年（1577年）九月二十三日，上杉军终于同织田军在战场初逢——著名的“手取川合战”就此爆发了。
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